氯氮平是什么？关于氯氮平的科普介绍

创闻用户 2022-08-07 09:51:26

氯氮平属于苯二氮䓬类，为新型抗精神病药。又被成为5-HT-DA受体阻断药（serotonin-dopamine antagonists， SDA）或8-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[B，E][1，4]二氮杂䓬，。

研发历史

1958年，瑞士药厂Wander AG基于抗抑郁药丙咪嗪的化学结构研发了一组新型三环类化合物，当初的描述是“具有精神抑制作用的三环类抗抑郁剂”。氯氮平作为其中之一的化合物，在1959年被正式命名，1960年8月在瑞士被成功申请专利。最初的研究颇具戏剧性，实验室和动物实验均发现，尽管氯氮平与氯丙嗪的作用很相似，但是二者在两个方面存在不同，首先氯氮平不会引起肌肉僵住，其次，氯氮平在动物模型中提示能提高疼痛的阈值，研究人员对此充满好奇，开始将氯氮平引入人体实验。

理化性质

淡黄色粉末，无臭，无味。几乎不溶于水，略溶于丙酮，溶于乙醇，易溶于氯仿；密度：1.31 g/cm3；熔点：182-185°C；分子量：326.84。

机构式为：

药物应用

氯氮平作为新型抗精神病药，疗效高，收效快，锥体外系症状轻。作用与吩噻嗪类类似，有较强的抗精神病作用。且其作为广谱神经安定药，起效迅速，多在1周内见效，对其他药无效的病例仍然有效。氯氮平不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。

作用机理

氯氮平能选择性地作用于D4受体亚型，特异性地阻断中脑-边缘通路和中路-皮质通路的D4受体亚型，而对黑质-纹状体系统的D2和D3受体亚型几乎无亲和力，所以氯氮平对其他抗精神病药无效的精神分裂症的阴性和阳性症状都有治疗作用。

药理作用

氯氮平治疗精神分裂症，能较快地控制兴奋躁动、焦虑不安、幻觉妄想、痴呆木僵等症状，而对情感淡漠和逻辑思维障碍的改善较差。

氯氮平具有抗胆碱能作用、抗组胺作用、抗α肾上腺素作用，几乎无锥体外系不良反应，亦无内分泌方面的不良反应。但可引起粒细胞减少，甚至染色体畸变。

药代动力学

口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约50%~60%，有肝脏首过效应。服药后3.2小时(1~4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期（t1/2β）平均9小时（3.6~14.3小时），表观分布容积（Vd）4.04~13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，80%以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显高于男性病人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。本品可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。

常见不良反应

氯氮平临床试验中发现或上市后监测发现的不良反应/事件：

中枢神经系统

嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛、震颤、晕厥、睡眠障碍、梦魇、坐立不安、运动功能减退、运动障碍、激动不安、癫痫（抽搐）、僵直、静坐不能、意识障碍、疲劳、失眠、运动机能亢进、虚弱、嗜睡、共济失调、口齿不清、抑郁、焦虑、少语、精神错乱、抽搐、动作不协调、妄想、幻觉、不自主运动、口吃、构音障碍、遗忘/记忆丧失、表演样动作、性欲增加或减退、偏执、颤抖、帕金森症、易怒、谵妄、精神分裂症加剧、肌阵挛、过量中毒、感觉异常、轻度猝倒、癫痫持续状态。

心血管系统

心动过速、低血压、体位性低血压、高血压、胸痛、心绞痛、心电图异常、水肿、心悸、血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、紫绀、室性早搏、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、房颤、室颤、心动过缓、晕厥、周围组织水肿、心肌炎、心肌病。

消化系统

便秘、腹部不适、胃灼热、恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、厌食、腹胀、胃肠炎、直肠出血、胃运动神经障碍、粪便异常、呕血、胃溃疡、口苦、嗳气、急性胰腺炎、咽下困难、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻、唾液腺肿胀、结肠炎、胆汁郁积、肝炎、黄疸。

泌尿生殖系统

尿异常、尿失禁、射精异常、尿急、尿频、尿潴留、痛经、阳痿、阴道瘙痒、急性肾间质肾炎、阴茎异常勃起。

自主神经系统

流涎、多汗、口干、视觉障碍、麻木、烦渴、潮热、咽干、瞳孔散大。

皮肤

皮疹、瘙痒、苍白、湿疹、红斑、青肿、皮炎、瘀斑、荨麻疹。过敏反应：光敏性皮炎、血管炎、多形性红斑、Stevens-Johnson综合征。

肌肉骨骼系统

肌无力、疼痛（背部、颈部、腿）、肌痉挛、肌肉痛、颤搐、关节痛、肌无力综合征、横纹肌溶解。

呼吸系统

咽喉不适、呼吸困难、呼吸急促、鼻充血、鼻出血、咳嗽、肺炎样症状、鼻溢、换气过度、喘鸣、支气管炎、喉炎、喷嚏、误吸、胸腔积液。

血液/淋巴系统

白细胞数减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、嗜酸性粒细胞增加、贫血、白细胞增多、血红蛋白升高、血细胞比容升高、血沉增加、肺栓塞、脓毒症、血小板增加症、血小板减少症。

代谢和营养失调

体重增加、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血糖、酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡、高尿酸血症、低血钠、体重减轻。

锥体外系症状：

锥体外系症状，表现为急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状；静坐不能；迟发性运动障碍，如吸吮、舔舌、咀嚼等。

肌张力异常症状：

颈部肌肉痉挛，有时表现为渐进性咽喉发紧、吞咽困难、呼吸困难、和/或舌头伸出。一旦在服用低剂量典型抗精神病药时发生上述症状，那么高剂量下更频繁发生上述症状及症状更严重的可能性更大。在年纪较轻的男性人群中观察到其发生急性肌张力异常的风险升高。氯氮平肌张力异常的发生率极低。

其他反应

发热、寒战、低体温症、不适、食欲增加、耳疾、眼睑病、眼充血、眼球震颤、闭角型青光眼、磷酸肌酸激酶升高、神经阻滞剂恶性综合征、停药后精神病复发、胆碱能反跳。

药物相互作用

1、合用其他精神治疗药物可能影响氯氮平的血药浓度，导致氯氮平血药浓度的波动，为避免发生不良反应和影响临床疗效，应对氯氮平剂量进行调整。

2、虽然氯氮平引起粒细胞缺乏症的确切机制尚不明确，但是，各种诱发因素可能与氯氮平发挥协同作用，增加骨髓抑制的风险。因此，禁止氯氮平与已知对骨髓有抑制作用的药物（如地高辛、肝素、苯妥英、华法令）合用。

3、因氯氮平具有中枢神经系统作用，应慎与其他有中枢神经系统活性的药物或酒精合用。

4.服用氯氮平患者的体位性低血压极少（发生率大约为1/3，000）伴有深度虚脱、呼吸骤停和/或心脏骤停。某些服用苯二氮䓬类药物的患者在开始服用氯氮平治疗时发生虚脱、呼吸停止、心脏骤停。服用其他抗精神病药或单独使用氯氮平时，也曾发生类似情况。氯氮平与苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药的相互作用尚不明确，但是，服用苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药的患者，在开始氯氮平治疗时应特别注意。

5.氯氮平可增强降压药物的降压作用和阿托品类药物的抗胆碱能作用。因氯氮平可能有逆转肾上腺素能的作用，在治疗氯氮平诱导的低血压时应避免使用肾上腺素。

6.氯氮平是多种细胞色素P450同工酶（特别是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4）的代谢底物，因此，对一种同工酶作用的影响导致代谢相互作用的危险性极小。然而，当氯氮平与对这些酶有诱导作用的药物（如苯妥英、烟碱、酰胺咪嗪和利福平）合用时，可使氯氮平的血药浓度降低；与对这些酶有抑制作用的药物（如西咪替丁、咖啡因、西酞普兰、环丙沙星、氟伏沙明和红霉素）合用，可增加不良反应。应特别注意。

7.氯氮平与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。应特别谨慎。

8.氯氮平与其他通过P450 CYP2D6代谢的药物合用时，需降低剂量。与通过这种酶系统同功酶代谢的其他药物如抗抑郁药、吩噻嗪类、酰胺咪嗪类和典型1C抗心律失常药（如普罗帕酮、氟卡尼和恩卡胺）或抑制这种酶的药物（如奎尼丁）合用时应谨慎。

9.氯氮平与碳酸锂合用，有增加惊厥、神经阻滞剂恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。

10.氯氮平与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。

过量摄入处理方法

氯氮平药物过量的症状和体征一般为：意识状态的改变，包括嗜睡、谵妄、昏迷；心动过速；低血压；呼吸抑制或衰竭；流涎。吸入性肺炎和心律失常也有报道。癫痫发作很少发生。也有过量致死的报道，剂量一般在2500mg以上。当然，也有服用剂量超过4g而恢复的患者的报道。

1、过量摄入本品后，立即予以洗胃、吞服活性炭和山梨醇。

2、过量摄入引起的中毒症状无特效解毒药，予以对症支持治疗。

3、血液透析和血液灌流不能有效的去除体内的氯氮平。

4.心脏和重要器官及一般症状的检查要与支持性治疗同步进行。

5.治疗低血压时应避免使用肾上腺素及其衍生物，治疗心律失常时应避免使用奎尼丁和普鲁烟酰胺。

孕妇及哺乳期妇女用药

在孕妇中尚无足够的临床研究。孕妇禁用。

哺乳期妇女使用氯氮平期间应停止哺乳。

儿童用药

儿童使用氯氮平的安全性和有效性尚不明确。12岁以下儿童不宜使用。

老年患者用药

氯氮平的临床研究中没有入选足够数量的65岁的老年患者，不能明确得出老年患者与年轻患者的反应是否不同。

服用氯氮平治疗可出现体位性低血压和心动过速，心动过速的发病率约为25％。老年患者，尤其是有心血管功能障碍的患者应注意上述不良反应。

老年患者对氯氮平的抗胆碱作用更为敏感，如尿潴留和便秘。

老年患者的剂量选择非常重要，应考虑肝、肾或心脏功能的降低、并发症或其他药物的合用。其他的临床试验报告则表明，老年患者，尤其是老年女性患者，迟发性运动障碍的发病率最高。

杂质检测

2005年版《中国药典》收载的氯氮平未对有关物质进行控制，对比英国药典 (BP) 2008年版和欧州药典5.0版均采用薄层色谱 (TLC) 法检查氯氮平的有关物质，限度规定也很严格。由BP列出的3种氯氮平有关物质 (氯氮平杂质A、B、C) 的结构式可知，氯氮平杂质B、C均为反应副产物，而氯氮平杂质A则为反应中间体环合物，由其结构特征可知均具有紫外吸收特征。