蛋白降解靶向嵌合体是什么？

创闻用户 2022-08-07 10:06:23

蛋白降解靶向嵌合体（英文：proteolysis targeting chimera 缩写：PROTAC）是一种异双功能小分子，由三部分组成：热门靶向蛋白高度亲和力小分子，E3连接酶高度亲和力的小分子以及连接两者的链接子。E3连接酶与靶蛋白的结合导致蛋白酶体的泛素化和靶蛋白的后续降解。

1、概论

与直接抑制蛋白质活性的传统药物相比，PROTAC通过利用蛋白酶体介导的蛋白水解作用，使我们体内的蛋白质降解系统参与到消灭靶向蛋白的过程中来，以选择性降解致病蛋白，从而治疗癌症或其他难以治疗的疾病。PROTAC是一种双功能小分子，由一个连接子和两个弹头组成-一个与靶蛋白结合，另一个吸收E3连接酶（见图1）。通过这种双功能特性，致病蛋白可以被蛋白酶体泛素化和降解，从而身体恢复正常。作为一种新颖的药物设计思路，它有可能提供超越现有方法的治疗措施。因为PROTAC只需要以高选择性结合其靶标即可（而不是抑制靶蛋白的酶促活性），因此目前有许多已验证过活性和安全性的小分子抑制剂改造为下一代PROTAC降解剂。

2、PROTAC特点

PROTAC优势

克服肿瘤耐药性
延长作用时间
降解致病蛋白而不是抑制它们
低剂量
减少毒性

PROTAC挑战

E3连接酶与靶蛋白的配对组合仍基于传统经验，效率低，不利于E3连接酶配体的开发和利用。
配体小分子不易寻找
降解水平的不确定性
耐药性的产生和克服方法

PROTAC和其他类型药物特点比较

药物特性	小分子	单抗	siRNA	PROTAC
不需要活性位点	需要	需要	不需要	不需要
彻底消灭蛋白	不能	不行	行	行
靶向支架蛋白	不能	能	行	行
开发难易度	难	易	易	易
组织穿透性	能	能	不能	行
系统给药	可行	可行	不行	行
给药途径	PO/IV/SC	IV/SC	IV/SC	PO/IV/SC

3、发展历程

PROTAC技术发展历程有20年之久，Proteinix公司的研究人员1999年递交了基于泛素机制使用小分子化合物降解特定蛋白的专利申请。两年之后，Craig Crews和 Raymond Deshaies博士基于多肽的化合物设计了系列的双功能小分子诱导甲硫氨酰氨肽酶2（MetAP-2）降解，并正式提出PROTAC概念。但由于这些基于大而笨重的肽而起连接作用的化合物很难以进入细胞，第一代PROTACs宣告失败。直到2008年，Crews团队基于E3的泛素蛋白连接酶MDM2设计出了可用于降解雄激素受体(AR)的第二代PROTACs。2015年Crews团队则基于新型E3泛素连接酶VHL和CRBN配体设计出使多种蛋白的水平降低超过90%的新一代PROTACs。也是这一年，诺华的研发负责人James Bradner在《Science》上发表新一代基于沙利度胺类似物的PROTAC分子，从而引爆了整个领域。Crews在2013年则已成立了全球首家以PROTAC技术进行药物研发的公司Arvinas。

令人对此项技术看好的是，该公司开发的全球首个PROTAC药物ARV-110，拟用于治疗去势抵抗性前列腺癌，已经进入临床I期研究阶段，临床I期的初始数据表明ARV-110具有良好的口服利用度和良好的安全性和耐受性。

到目前为止，蛋白降解剂的研究主要集中在肿瘤领域，并在神经退行性疾病、炎症/免疫学领域有所发现。