一是水质不断恶化，富营养化严重。流域各州过量的农药、肥料、动物饲养、工业废水、市政污水排入密西西比河中，导致河流水质严重恶化。同时，大量建设的水利工程直接影响了河水的流动和分配，破坏了营养物和有毒物质在水和沉积物中的吸附和解吸，水体自净能力下降。到了20世纪后期，密西西比河水质问题已非常严峻。
二是湿地消失迅速，河流系统遭破坏。三角洲湿地不断消失是密西西比河的第二大生态问题。从20世纪30年代至90年代，已经消失了3950平方千米。造成湿地消失的主要原因有三角洲沉积循环、相对海平面上升、海水入侵、地面沉降、大规模的冬季风暴和飓风袭击、啮齿类食草动物对湿地的破坏及履带车的使用等。
三是泥沙沉积不均，上游过多，中下游不足。来源于山地农田、居民区、商业区和高速公路建设的泥沙不断汇入，造成密西西比河上游水库回水区和湿地过多泥沙沉积中下游沉积物供应不足，导致河床下降，三角洲面积不断缩小。
四是洪水灾害频发，保护预警工作不力。百余年来，密西西比河曾发生重大洪灾36次，尤其因飓风风暴潮引起的洪灾损失相当严重。
