三毛是旧上海的一名流浪儿童，他没有家，没有亲人，吃贴广告用的浆糊，睡在垃圾车里，冬天就以破麻袋披在身上御寒。他做过各种各样的事情卖报、拣拉圾、帮别人推三轮车，但他挣到的钱连吃顿饱饭都不够。
一天，他在路旁拾到一个钱夹，好心的三毛把它交还了失主，而失主反诬他是扒手，打了他一顿。流氓爷叔见三毛年少不懂事，便利用他做坏事。等三毛明白自己受了爷叔利用时，宁可饿肚子，也不再干爷叔教他的坏事。
一个有钱的贵妇人收养了三毛，给他穿上皮鞋，对他进行管束，天性散漫的三毛不愿在富人家过寄生虫般的生活。在一次为他举行酒会的时候，他捣乱酒会，撕破华服，和往日一起讨饭的小伴一起，走向属于他们的流浪生活。
解放后，他结束了流浪，过上了正常的生活。
1948年，以阳翰笙为首的中共地下党领导的昆仑电影公司将《三毛流浪记》改编成电影。这部电影调动了赵丹、孙道临、黄宗英、上官云珠、吴茵、林默予、刁光覃、朱琳、关宏达、中叔皇、沙莉、奇梦石、蒋天流、林榛、黄晨、石炎、汪漪、王蓓、丁然、王公序、张庆芬等上海大部分的著名影星，他们都甘心为一个无名的小演员当配角，这在中国电影史上还是第一次。这部电影还是庆祝新中国成立的第一部国产片，在中国电影史上占有重要的地位。
《三毛流浪记》曾五次被搬上银幕和荧屏，舆论界认为此片堪与卓别林的《寻子遇仙记》媲美，在中国电影史上占有重要的地位。1981年该片在巴黎上映时引起轰动，后被评为葡萄牙国际电影节特别奖。《三毛流浪记》的动画片、故事片、木偶剧、电视连续剧等相继完成，其中木偶剧在海外演出反响强烈。《三毛流浪记》还被改编成大型舞剧、长篇系列故事广播等其它艺术形式。
