明朝初年，多次对蒙古用兵，并在与蒙古边境一带设置四十余个卫所防卫，包括东胜卫、云川卫、官山卫、全宁卫、老哈河卫等，都是明朝边防重地。其走向大致为阴山－大青山南麓－西拉木伦河一线。15世纪后，由于天气转寒，农耕不济，加上边塞军队被燕王抽调参与靖难之战。因此边境略有南移。永乐期间明成祖多次北伐，形势一度改观。但在明朝中期以后，随着蒙古的再次强大，明边再次南迁。并修建长城以防御蒙古，在长城沿线设置九边重镇加强防御。长城也成为明朝中后期的北边，同时也是农耕区与游牧区的界线。
东北
朱元璋设置辽东都司以经营辽东（今辽宁）。明朝多次进军黑龙江流域，招抚女真部落，势力一度达到黑龙江口与库页岛。1409年设置奴儿干都司， 共辖130多个卫所。 1434年废弃，明朝退守辽东，将东北北部防务交与隶属明朝的少数民族部族，至万历年间该辖区内卫所增加至384个。晚明，后金逐渐取代了明朝对东北的统治，并进占辽东。
东北邻国高丽，及后来的朝鲜王朝，于明初大肆向北扩张领土，通过招谕、剿杀、驱赶女真部落，使本国疆域不断向北推进，一直拓展到鸭绿江、图们江两江流域。1393年，朱元璋放弃了在前元朝双城总管府设立铁岭卫的要求1403年，朱棣将被李氏朝鲜侵占的建州左卫故地让与朝鲜从1416年至1449年，朝鲜强行在鸭绿江东岸地区设置“西北四郡”，在图们江南岸地区设置“东北六镇”，朝鲜开疆拓土空前绝后，鸭绿江以东图们江以南的中国领土完全丧失。
西北
洪武时期，明朝西北疆界达到今新疆东部哈密地区，并设置一系列卫所。15世纪后，西北吐鲁番与青海蒙古部日益强大。1472年，哈密卫城一度被吐鲁番攻破，卫内迁，后复，1514年再度被并。15世纪后半期后，西北诸卫全部丧失，明朝退守嘉峪关。
西南
1381年，明朝在西南地区设置一系列土司、宣尉司，边界达到缅甸中北部、老挝北部、泰国北部一线。但后期这些地区多被周边国家所并。
1406年，明军进攻安南，南限达到日南州一带。次年设置交趾布政使司，安南正式成为明朝的一个行政区，下设十五府、卅六州、两百余县。后因当地势力反抗激烈，1427年明朝罢交趾布政使司，放弃安南。安南再次脱离中国独立，建立后黎朝。
东南
1553年葡萄牙租占澳门，获得停泊船只，1557年取得居留，葡萄牙人要向明政府交付租金，明朝依然拥有澳门主。
1624年荷兰殖民者进入台湾南部，筑热兰遮城。1626年西班牙殖民者进入台湾北部。1642年荷兰赶走西班牙，占领台湾大部。1661年，郑成功进攻台湾，次年驱逐荷兰人，攻占台湾。
