公元前336年，腓力二世遇刺身亡，她的儿子亚历山大继位，以铁腕的手段镇压了希腊人的反马其顿运动。
亚历山大继承了他的父亲东征的愿望，在公元前335年建立起了一支远征军，在第二年初的春天渡过赫勒斯邦海峡，开始了历史性的东进征城。
在公元前330年，在伊苏斯成与大流士三世亲自率领的大军相遇双方展开会战，波斯军队全线溃败。大流士临阵逃脱，致使波斯军队全线溃败，大流士的母亲和妻女都成了亚历山大的俘虏。
公元前332年，亚历山大在腓尼基的推罗遭到了出征以来的最强顽抗，经过七个月的围攻，推罗陷落。
后来，亚历山大进入埃及，当地的祭司欢迎，称他为“埃及的法老”和“阿蒙神之子”，亚历山大在尼罗河口亲自选择了以他命名的亚历山大里亚城的城址，这是他在东方建立的第座城市。
在公元前331年，亚历山大返回了推罗，东渡幼发拉底河，在尼尼微附近的高加米拉原野，与大流士三世的军队再次决战。
高加米拉战役是亚历山大冬青以来最大规模的战役，大流士以后没有力量组织抵抗，只能够仓皇逃命。大流士三世在逃亡的过程中被他的巴克特里亚总督杀害。
亚历山大的征服并没有停止，她在中亚转战三年，进入了印度西北部，但是他在还要继续东进的时候，部下不明了，强烈的反对亚历山大无奈，只能够由海陆两路返回。
在公元前325年回到巴比伦，十年的东侵正式结束。
经过十年的战争，他的统治区域扩展到了印度河流域与尼罗河流域，亚历山大建立起了横跨亚非欧三大洲的大帝国。
远征在客观上使希腊文明与埃及和巴比伦和印度的文明得到接触，交流与融合，扩大了个民族已知世界的范围，加快了人民历史由分散走向整体的进程。
亚历山大帝国的建立，在世界史上具有划时代的意义，同时，亚历山大远征也给东方人民带来了深重的灾难，使他们饱受战争之苦。
